母體腸道微生物代謝產(chǎn)物在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用
母體腸道微生物代謝產(chǎn)物在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用腸道是人體最大的免疫器官，擁有100萬億微生物細(xì)胞的復(fù)雜群落，微生物群可能通過參與消化、營養(yǎng)物質(zhì)吸收、塑造黏膜免疫反應(yīng)和合成或調(diào)節(jié)大量潛在生物活性化合物影響生理過程。不同的腸道微生物產(chǎn)生不同種類的酶，對腸道中不同營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行氧化分解，產(chǎn)生的代謝衍生物可以進(jìn)入血液循環(huán)并發(fā)揮重要生理作用。正常妊娠過程中Th2及相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-10占主導(dǎo)地位，而子癇前期孕婦中Th1及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、腫瘤壞死因子和干擾素均增加。
此外，子癇前期孕婦中促炎Th17與Treg細(xì)胞比例增加，血清中IL-17和自然殺傷細(xì)胞亞群不平衡。對子癇前期孕婦而言，腸道微生物失調(diào)，LPS、SCFAs、TMAO等異常代謝產(chǎn)物水平顯著變化，對子癇前期的病理生理產(chǎn)生重要作用，為子癇前期的治療提供了潛在靶點(diǎn)。
1.LPS：也稱為內(nèi)毒素，是革蘭陰性菌外膜的結(jié)構(gòu)化合物，主要來自擬桿菌。在腸道屏障功能遭到破壞時(shí)，血液中LPS升高，通過激活Toll樣受體4誘導(dǎo)全身性炎癥，與血脂異常、胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病有關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦血漿和糞便中LPS均升高，在胎盤循環(huán)和滋養(yǎng)層細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-α和IL-6）增加，而抗炎細(xì)胞因子（IL-10和IL-4）減少，LPS水平升高可能與在子癇前期孕婦中觀察到的低度炎癥有關(guān)。
經(jīng)LPS處理的妊娠大鼠的收縮壓和蛋白尿增加，同時(shí)這些子癇前期樣大鼠胎盤中Toll樣受體4和磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶水平升高，導(dǎo)致炎性因子IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的異常過度表達(dá)，以及滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和螺旋動(dòng)脈重塑的缺陷，可能是導(dǎo)致子癇前期和LPS誘導(dǎo)的子癇前期樣癥狀的潛在機(jī)制。
2.SCFAs：SCFAs如乙酸、丙酸和丁酸是結(jié)腸中膳食纖維氧化分解產(chǎn)生的細(xì)菌代謝物，為腸上皮細(xì)胞提供重要的能量來源。醋酸鹽是大多數(shù)腸道細(xì)菌的凈發(fā)酵產(chǎn)物，而丁酸鹽和丙酸鹽是由更特定的細(xì)菌種類產(chǎn)生的。產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌包括毛螺菌科（糞球菌屬、真桿菌屬）、瘤胃球菌科（普拉梭菌）、丹毒絲菌科等。產(chǎn)生丙酸的細(xì)菌如韋榮球菌屬、阿克曼菌等。SCFAs在宿主代謝中很重要，是產(chǎn)生能量、脂肪生成、糖異生和膽固醇合成的底物。除了作為代謝底物，SCFAs還可以作為信號分子發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用。SCFAs通過2種機(jī)制（G蛋白偶聯(lián)受體的激活和組蛋白脫乙酰酶的抑制）作用于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。此外，SCFAs調(diào)節(jié)多種白細(xì)胞功能，包括細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-6和IL-10）、類花生酸和趨化因子（例如單核細(xì)胞趨化蛋白-1和CINC-2）的產(chǎn)生。子癇前期患者的腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌（如阿克曼菌）和SCFAs顯著減少。阿克曼菌和丙酸、丁酸通過調(diào)節(jié)胎盤內(nèi)巨噬細(xì)胞的自噬和M2極化，從而抑制炎癥，并通過改善螺旋動(dòng)脈重構(gòu)，緩解高血壓、蛋白尿等子癇前期癥狀。且阿克曼菌、顫桿菌和SCFAs組成的標(biāo)記集，可以用于預(yù)測子癇前期。研究表明母體腸道微生物群的耗竭會(huì)限制胎盤生長并損害胎盤血管化。SCFAs中乙酸鹽和丙酸鹽可刺激培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞管形成，并預(yù)防微生物群缺陷小鼠的胎盤血管化異常。亦表明SCFAs缺乏在子癇前期形成過程中具有潛在作用。
3.TMAO：腸道菌群代謝含有甲胺的營養(yǎng)物質(zhì)如膽堿、卵磷脂和L-肉堿，生成三甲胺，在肝臟中的黃素單氧合酶進(jìn)一步加工成TMAO。TMAO水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病患病率相關(guān)。子癇前期患者TMAO水平及其源菌豐度顯著升高，且與子癇前期的臨床進(jìn)展呈正相關(guān)。糞便微生物群移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受子癇前期患者糞便微生物菌群移植的小鼠出現(xiàn)了典型的子癇前期癥狀，氧化應(yīng)激和炎癥損傷增加，TMAO抑制劑3，3-二甲基-1-丁醇逆轉(zhuǎn)了這些癥狀，也改善了模型小鼠的妊娠結(jié)局。在機(jī)制上，TMAO通過調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)信號通路，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管生成，以及滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，從而促進(jìn)子癇前期的進(jìn)展。探討腸道菌群和TMAO在子癇前期進(jìn)程中的作用和機(jī)制，為探索子癇前期的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供了新的思路。
4.膽汁酸：膽汁酸的產(chǎn)生需要3大類細(xì)菌酶——膽鹽水解酶、羥甾體脫氫酶和膽汁酸誘導(dǎo)操縱子的參與。膽鹽水解酶已在幾個(gè)微生物屬中被鑒定出來，包括雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、腸球菌、李斯特菌、乳酸桿菌和擬桿菌。羥甾體脫氫酶已在布勞特菌屬、梭狀芽孢桿菌屬等中鑒定出來。攜帶膽汁酸誘導(dǎo)操縱子的細(xì)菌屬于梭菌屬。膽汁酸是調(diào)節(jié)心血管功能的信號分子，與分布于心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)中的膽汁酸受體結(jié)合，主要導(dǎo)致血管舒張，并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦血清總膽汁酸水平與子癇前期和妊娠期高血壓顯著相關(guān)，但其中機(jī)制還需進(jìn)一步研究。5.維生素K2：甲基萘醌類即維生素K2，由腸道微生物合成，是一種心血管和代謝性疾病的預(yù)防因子。妊娠期高血壓患者中，甲基萘醌類合成較少，其缺乏可能導(dǎo)致血管病變和血壓升高。
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