研究發(fā)現(xiàn)：微生物群釋放氣味可促進果蠅的宿主生長
盡管現(xiàn)在普遍接受微生物群對動物生長有促進作用，但其確切機制仍不清楚。基于此，2025年3月4日韓國首爾國立大學生物科學學院Won-Jae Lee研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Microbiome-emitted scents activate olfactory neuron-independent airway-gut brain axis to promote host growth in Drosophila”揭示了微生物群釋放的氣味激活了獨立于嗅覺神經(jīng)元的呼吸道-腸-腦軸，以促進果蠅的宿主生長。
作者的研究表明，微生物群釋放的氣味中含有揮發(fā)性生長因子（VSFs），這些因子能夠在不依賴嗅覺的情況下促進果蠅的宿主生長。發(fā)現(xiàn)吸入的VSFs能夠被非神經(jīng)元表達的嗅覺受體42b所感知，這種受體存在于部分氣道細胞、腸內(nèi)分泌細胞和腸上皮細胞中。不依賴嗅覺的VSFs感知通過調(diào)節(jié)Hippo、FGF和胰島素樣生長因子信號通路激活了呼吸道-腸-腦軸對于氣道分支、器官供氧和身體生長是必需的。還發(fā)現(xiàn)一種不能產(chǎn)生(2R,3R)-2,3-丁二醇的突變型微生物群無法激活促進宿主生長的呼吸道-腸-腦軸。重要的是，強制吸入(2R,3R)-2,3-丁二醇完全逆轉了這些缺陷。對宿主與微生物群之間接觸無關且嗅覺獨立的空氣傳播相互作用的發(fā)現(xiàn)，為理解在微生物控制下的宿主發(fā)育過程中呼吸道-腸-腦軸的作用提供了新的視角。該研究揭示了微生物群通過特定揮發(fā)性分子影響宿主生長的新機制，強調(diào)了這種機制不依賴于傳統(tǒng)的嗅覺路徑，并涉及復雜的信號傳導途徑來促進生物體的發(fā)育和健康。此外，研究還展示了特定分子如(2R,3R)-2,3-丁二醇的關鍵作用及其在恢復宿主正常生長中的潛力。這一發(fā)現(xiàn)有助于深入理解微生物群與宿主之間的復雜互動關系。
圖一微生物群釋放的氣味以不依賴嗅覺的方式促進宿主生長
作者最初使用LPWJL（一種已知能誘導果蠅和嚙齒動物營養(yǎng)不良模型中宿主生長的植物乳桿菌）研究了微生物群衍生的生長刺激因子。通過利用無菌果蠅模型分析不同微生物因子對宿主生長的影響，發(fā)現(xiàn)在微生物與宿主細胞沒有物理接觸的情況下吸入LPWJL揮發(fā)物也能促進無菌動物的生長。為了探究由VSF引起的生長增益不僅僅歸因于VSF對幼蟲進食行為的刺激，比較暴露于VSF和未暴露于VSF的幼蟲的食物攝入量。考慮到暴露于VSF超過72小時后產(chǎn)卵的幼蟲比對照組幼蟲更大，因此表現(xiàn)出更高的食物攝入量，在VSF暴露和未暴露的幼蟲大小相似時測量了食物攝入量。結果表明，吸入LPWJL揮發(fā)物不影響幼蟲的進食行為。有研究表明微生物群釋放的氣味影響社交行為，如配偶選擇或巢友識別。由于不同的氣味分子很容易被嗅覺受體（ORs）在嗅覺受體神經(jīng)元（ORNs）中感知，作者于是探究ORNs是否介導了LPWJL誘導的宿主生長。
當讓已知的“嗅盲”O(jiān)RCO?/?動物暴露于LPWJL揮發(fā)物時，LPWJL釋放的氣味仍然支持它們的生長。這些結果表明，由LPWJL釋放的氣味誘導的宿主生長獨立于嗅覺，即不依賴于ORNs的氣味感知。雖然認為ORs的表達僅限于嗅覺器官，但最近的數(shù)據(jù)揭示了ORs在果蠅和哺乳動物的非嗅覺器官中也存在。作者進一步監(jiān)測了在不存在或存在LPWJL揮發(fā)物的情況下這些ORs的表達。結果顯示，暴露于LPWJL揮發(fā)物后，OR42b顯著上調(diào)。使用攜帶融合到Gal4的OR42b啟動子的果蠅分析腸道中OR42b表達顯示，吸入LPWJL揮發(fā)物后，OR42b主要在前中腸區(qū)域的腸上皮細胞中檢測到。此外，OR42b表達也在前胃和中腸之間的邊界區(qū)域以及位于后中腸區(qū)域的部分腸內(nèi)分泌細胞中檢測到。綜上所述，OR42b不僅在其已知的嗅覺器官中表達，還在非嗅覺細胞中表達。此外，腸道OR42b響應于LPWJL釋放的氣味而被誘導表達。
圖二LPWJL揮發(fā)物促進氣管分支形成
在對OR42b-Gal4>UAS-GFP果蠅的腸道進行解剖時，作者通常觀察到前中腸表達OR42b的腸上皮細胞與同樣表達OR42b的腸道相關氣管接觸。氣管系統(tǒng)由遍布全身的分支管狀上皮網(wǎng)絡組成，作為呼吸器官允許氣體分子（如氧氣）通過并促進后續(xù)的氣管分支形成。Btl信號激活誘導氣管分支形成，并且這種激活也增強了Btl的表達，形成了一個正反饋環(huán)路。由于LPWJL揮發(fā)物促進了幼蟲生長，暴露于VSF的幼蟲比未暴露的同齡幼蟲更大。為了確認暴露于VSF后增強的氣管Btl表達不僅僅是由于幼蟲體型較大，將相似大小的幼蟲進行了比較。結果顯示，140小時AEL的VSF暴露幼蟲仍然表現(xiàn)出比164小時AEL的未暴露幼蟲更高的氣管分支形成。這些發(fā)現(xiàn)表明，氣管形成的Btl激活歸因于暴露于LPWJL揮發(fā)物，而不是幼蟲大小或發(fā)育階段的差異。接下來研究了LPWJL揮發(fā)物誘導氣管Btl信號激活的分子機制。
結果發(fā)現(xiàn)，Bnlcopper和Bnlposterior表達是恒定的，而Bnlanterior表達在同一前中腸區(qū)域是可誘導的。雙重標記Bnl和Btl表達證實，暴露于LPWJL揮發(fā)物后，腸上皮細胞中的Bnl表達和氣管細胞中的Btl表達均增強。下調(diào)腸上皮細胞中的Bnl表達減少了基礎和LPWJL誘導的氣管分支形成，表明腸上皮細胞中LPWJL誘導的Bnl對于氣管分支形成是必需的。此外，作者發(fā)現(xiàn)暴露于LPWJL揮發(fā)物后，腸道氧濃度和腸道大小增加。進一步發(fā)現(xiàn)，下調(diào)腸上皮細胞中的Bnl表達消除了LPWJL揮發(fā)物的生長促進效應。綜上所述，LPWJL揮發(fā)物通過Bnl/Btl信號通路激活呼吸道-腸道軸，調(diào)節(jié)器官中的氧氣供應，從而促進身體生長。
圖三LPWJL揮發(fā)物誘導腸-腦軸以促進全身生長
先前的研究表明氣管分支與胰島素/IGF信號通路之間有密切關系，這些信號通路調(diào)控宿主的發(fā)育速率以及器官和身體大小。為了評估胰島素/IGF是否介導了LPWJL揮發(fā)物依賴的生長促進作用，研究人員首先檢測了昆蟲類似血液的血淋巴中循環(huán)胰島素/IGF的水平。果蠅中有三種主要的胰島素樣肽（DILP2、DILP3和DILP5）由腦中的胰島素/IGF生成細胞（IPCs）分泌。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗研究發(fā)現(xiàn)DILP2是幼蟲血液循環(huán)中的主要形式，占IPC分泌的DILPs的約90%。進一步研究表明，暴露于LPWJL揮發(fā)物后，只有DILP2的循環(huán)水平顯著增加，而DILP3和DILP5沒有變化。特異性敲低腦中DILP2足以消除LPWJL揮發(fā)物誘導的動物生長。接下來的研究重點是LPWJL揮發(fā)物如何與大腦IPC進行長距離通信的分子機制。
監(jiān)測LPWJL揮發(fā)物改變的腸道激素表達，發(fā)現(xiàn)兩種腸道肽激素allatostatin-A（AstA）和CCHAmide-2（CCHA2）在一部分腸內(nèi)分泌細胞中被LPWJL揮發(fā)物顯著上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明LPWJL揮發(fā)物增加了分泌AstA或CCHA2的EECs比例，并且AstA對于LPWJL揮發(fā)物誘導的CCHA2表達是必需的。重要的是，OR42b特異性地在AstA+EECs中表達，而AstA受體2（AstAR2）與CCHA2共定位，并且AstAR2對于VSF誘導的CCHA2表達是必需的。這些結果表明，LPWJL揮發(fā)物首先誘導OR42b表達的EECs中AstA的表達，然后AstA通過AstAR2表達的EECs進一步誘導CCHA2的表達。最后，研究發(fā)現(xiàn)LPWJL揮發(fā)物誘導的腸道AstA和CCHA2激素對于腦中IPC分泌DILP2是必需的，從而形成促進全身生長的生長軸。具體來說，敲低腸道AstA或CCHA2消除了LPWJL揮發(fā)物誘導的DILP2分泌，且單個激素的突變足以消除LPWJL揮發(fā)物誘導的身體生長。綜上所述，LPWJL揮發(fā)物誘導的腸道AstA和CCHA2激素對于腦中IPC分泌DILP2是必要的，從而形成腸-腦軸以促進全身生長。
圖四微生物群釋放的(2R,3R)-2,3-丁二醇通過不依賴嗅覺神經(jīng)元的感知激活生長促進的呼吸道-腸-腦軸模型總結
該研究揭示了微生物組釋放的氣味激活不依賴嗅覺神經(jīng)元的氣道-腸-腦軸，以促進果蠅的宿主生長，強調(diào)了微生物群在調(diào)節(jié)宿主生理功能中的重要作用。
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