腸道細(xì)菌大腸桿菌與脆弱類桿菌聯(lián)合，或能導(dǎo)致結(jié)直腸癌癥發(fā)生
不少研究者們?cè)诮陙硪呀?jīng)把目光越來越投向微生物，就像投機(jī)的掘金人在深山老林里面游走，期望能夠發(fā)現(xiàn)下一座金礦。
確實(shí)，人類的身體健康若是只考慮自身的細(xì)胞分子的作用，往往還不足以得到讓人信服的答案，尤其是與微生物密切接觸的身高器官組織比如腸道出現(xiàn)疾病，恐怕還得考慮一下微生物在其中有沒有起作用。
結(jié)直腸癌（colorectal cancer）可能就是這樣的一種疾病，與腸道中的微生物有關(guān)系。
最新一期著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇來自約翰霍普金斯大學(xué)的重磅研究，他們發(fā)現(xiàn)兩種常見的腸道細(xì)菌大腸桿菌E.coli（pks+亞型）以及脆弱類桿菌B.fragilis（ETBF亞型）的聯(lián)合作用對(duì)于遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生具有關(guān)鍵作用。
結(jié)直腸癌高發(fā)
據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)資料顯示，在中國(guó)，每年新發(fā)癌癥病例達(dá)429萬，占全球新發(fā)病例的20%，死亡281萬例。癌癥防治已成為我國(guó)的重要公共衛(wèi)生問題。
其中，結(jié)腸癌在我國(guó)發(fā)病率相當(dāng)高，在男性中僅次于胃癌，排第三位，而在女性中也僅次于肺癌。
在美國(guó)亦是如此，結(jié)直腸癌具有高發(fā)病率以及高死亡率，在美國(guó)男性和女性中新增病例均在第三位，而死亡人數(shù)在美國(guó)男性和女性中也都排在第三位。
結(jié)直腸癌與細(xì)菌
從遺傳學(xué)觀點(diǎn)出發(fā)，可將結(jié)直腸癌分為遺傳性（家族性）和非遺傳性（散發(fā)性）。
前者的典型例子比如家族性腺瘤性息肉病（family adenomatus polyposis，F(xiàn)AP）（約占結(jié)直腸癌1%）和家族遺傳性非息肉病結(jié)直腸癌（約占結(jié)直腸癌5%）。后者主要是由環(huán)境因素引起基因突變，當(dāng)然，即便是散發(fā)性結(jié)直腸癌，遺傳亦起重要作用。
人類胃腸系統(tǒng)內(nèi)大約含有1 000種細(xì)菌，是人類真核細(xì)胞數(shù)量的10倍以上，可想而知，探查胃腸道中的疾病若是不考慮一下細(xì)菌的的作用，恐怕難以真正知道疾病的背后的原因。
確實(shí)，結(jié)直腸癌與細(xì)菌的關(guān)系一直是關(guān)注的焦點(diǎn)，目前也有一定的研究顯示，與健康對(duì)照組相比，結(jié)直腸癌患者的糞便梭桿菌、腸球菌科、彎曲桿菌、柯林斯菌屬和消化鏈球菌明顯增多，而梭狀芽孢桿菌Ⅳ組的成員如柔嫩梭菌屬和羅氏菌屬則消耗殆盡。在腸黏膜中，結(jié)直腸癌患者的卟啉單胞菌屬、梭桿菌和消化鏈球菌增加，而柔嫩梭菌屬和雙歧桿菌被耗盡。與結(jié)直腸癌相關(guān)的菌群則富集了促炎機(jī)會(huì)致病菌，如梭桿菌、腸球菌科和彎曲桿菌屬等。這些結(jié)果均提示，腸道菌群種類和數(shù)目的變化在結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。
然而，究竟這些細(xì)菌在結(jié)直腸癌的發(fā)生在具有怎樣的作用，是輔助作用還是起主導(dǎo)作用？這其中的分子機(jī)制需要進(jìn)一步探明。
這篇研究
由約翰霍普金斯大學(xué)大學(xué)Cynthia L.Sears教授領(lǐng)導(dǎo)的這篇研究以家族性腺瘤性息肉病（family adenomatus polyposis，F(xiàn)AP）（約占結(jié)直腸癌1%）為研究對(duì)象，來闡述細(xì)菌對(duì)其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。
FAP患者十幾歲時(shí)開始出現(xiàn)腺瘤，如果不治療，到40歲時(shí)絕大多數(shù)的患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)直腸癌。然而，這到底是什么原因引起的呢？換句話說，本來FAP并不致命，雖然也是瘤子，但是是良性的，不致命，結(jié)果隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，漸漸發(fā)展成為結(jié)直腸癌，這是什么原因?qū)е碌哪?？研究者們一直沒有搞清楚。
Cynthia L.Sears教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)決定從微生物的角度入手來探查一番。在FAP患者的腸道表面有一層厚厚的由微生物組成的膜，又叫做細(xì)菌生物膜（bacteria biofilm），是由細(xì)菌在腸道表面逐漸附著、增殖而成，成分也較為復(fù)雜。
▲這張圖顯示了細(xì)菌生物膜的形成過程
這層厚厚的細(xì)菌生物膜會(huì)不會(huì)與FAP轉(zhuǎn)變成結(jié)直腸癌相關(guān)呢？
研究者們首先發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP患者的這層厚厚的細(xì)菌生物膜中的細(xì)菌主要由兩種細(xì)菌構(gòu)成，一種是大腸桿菌E.coli，一種是脆弱類桿菌B.fragilis。
研究者們進(jìn)一步研究之后，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌E.coli的亞型pks+E.coli和脆弱類桿菌B.fragilis的亞型ETBF是主要的菌株。
▲這張圖中A小圖上面一排顯示FAP患者息肉上面的細(xì)菌生物膜（Polyp）和正常腸道組織上面的細(xì)菌生物膜對(duì)比，前者厚度明顯大于后者（圖中紅色的部分，白線以上為菌膜）；圖中A小圖下面一排則顯示，菌膜的主要組成細(xì)菌是E.coli和B.fragilis（圖中紅色表示E.coli，綠色表示B.fragilis）；B圖則表明細(xì)菌已經(jīng)侵入到FAP患者的正常腸道組織中去了（白線以下為腸道組織細(xì)胞，箭頭顯示的是細(xì)菌）
E.coli至少可分成A、B1、B2、D4個(gè)亞型，其中B2亞型攜帶一種保守的基因島-“聚酮合成酶（polyketide synthase，pks）島”，可產(chǎn)生一種多聚乙酰一肽的基因毒性物質(zhì)（colibactin），其可以導(dǎo)致DNA損傷，造成癌變的發(fā)生。
脆弱類桿菌（B.fragilis）是正常人和動(dòng)物結(jié)腸區(qū)域的厭氧菌，而ETBF是B.fragilis的一種亞型，感染后可無癥狀定植于人體內(nèi)，也可引起腹瀉等疾病，曾有小鼠實(shí)驗(yàn)表明ETBF可引起結(jié)腸炎性反應(yīng)，并顯著增加多發(fā)性腸道腫瘤小鼠模型中結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率。
在FAP的人群中60%以上的人都具有pks+E.coli和ETBF，而正常人則只有20-30%的人含有這兩種細(xì)菌。因此，研究者們有理由懷疑pks+E.coli和ETBF與FAP由良性向惡性的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變有關(guān)。
進(jìn)一步研究
僅僅懷疑這兩個(gè)細(xì)菌亞型是沒有什么意思的，必須要拿出證據(jù)來說明一下。
因此，這又到了科學(xué)家們最常干的事情之一了，你說這兩個(gè)細(xì)菌pks+E.coli和ETBF能夠造成腫瘤，那我們就在小老鼠身上試一試，把這個(gè)細(xì)菌喂給小老鼠吃一吃，然后觀察它們得沒得腫瘤不就行了嗎？
確實(shí)，研究者們也不必你高明多少，它們就是這么干的！
結(jié)果如何呢？
▲這張圖中左邊的B小圖顯示在pks+E.coli和ETBF處理的各種情況下小鼠的腸道中的腫瘤情況，其中紅線框中這一組顯示pks+E.coli和ETBF聯(lián)合處理能夠讓小鼠腸道長(zhǎng)腫瘤（圖中血色的凸起物為腫瘤），其他處理組則幾乎沒有腫瘤；右邊的D小圖顯示pks+E.coli和ETBF聯(lián)合處理大幅降低小鼠的生存率（圖中紫色線條）
結(jié)果顯示，pks+E.coli和ETBF聯(lián)合處理能夠讓小鼠腸道長(zhǎng)腫瘤，并且大幅降低小鼠的生存率，而單獨(dú)使用pks+E.coli或者ETBF則對(duì)小鼠沒有太大的影響，這說明只有pks+E.coli和ETBF這兩種細(xì)菌在一起才能夠促使結(jié)直腸癌的形成。
原因是什么
確實(shí)，科學(xué)家之所以區(qū)別于常人，正是因?yàn)樾枰獑栆粋€(gè)“why”，為啥pks+E.coli和ETBF這兩種細(xì)菌在一起就能夠促使結(jié)直腸癌的形成呢？
研究者們繼續(xù)深入探討，一方面發(fā)現(xiàn)白介素17（IL-17）在這其中扮演著關(guān)鍵角色，因?yàn)?，IL-17誘發(fā)了大量的炎癥反應(yīng)；另一方面發(fā)現(xiàn)，ETBF這種細(xì)菌能夠有效地幫助pks+E.coli這種細(xì)菌定殖（colonization），這樣一來，pks+E.coli越來越多，前面也說了，pks+E.coli會(huì)產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)（colibactin），其可以導(dǎo)致DNA損傷，造成癌變的發(fā)生，因此，越來越多的有毒物質(zhì)colibactin就會(huì)對(duì)DNA造成更大的損傷，從而造成腫瘤。
然而，僅僅有上面的解釋還不夠，分子機(jī)制是什么呢？尤其是細(xì)菌BTBF是怎么幫助pks+E.coli定殖到腸道表面的呢？還有這個(gè)IL-17是怎么來的呢？恐怕還會(huì)有更加復(fù)雜因素。
確實(shí)，這支約翰霍普金斯大學(xué)的研究者們?cè)谧钚鲁霭娴牧硪粰?quán)威雜志《Cell Host&Microbe》上面發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)一步揭示了相關(guān)的分子機(jī)制。
那么，研究者們發(fā)現(xiàn)的是什么機(jī)制呢？
主要是首先，BTBF細(xì)菌產(chǎn)生一種毒素，叫做BFT（Bacteroides fragilis toxin，BFT），這是一種依賴鋅的金屬蛋白，這種毒素可以激活Wnt/bcatenin通路以及NF-kB通路；這些通路一激活，就導(dǎo)致了大量的IL-17的產(chǎn)生，而IL-17就會(huì)和它的受體IL-17R結(jié)合，這就進(jìn)一步激活了NF-kB通路NF-kB通路、STAT3，進(jìn)而促使CXCL1等產(chǎn)生；CXCL1等產(chǎn)生之后就會(huì)招募大量的MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）細(xì)胞。
▲BTBF細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制模式圖
眾所周知，MDSC細(xì)胞在腫瘤中起免疫抑制,促進(jìn)腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成等作用。
因此，研究者們通過一篇《Science》和一篇《Cell》子刊，共兩篇文章深入揭示了兩種導(dǎo)致結(jié)直腸癌的細(xì)菌pks+E.coli和ETBF及其分子機(jī)制。為開發(fā)相關(guān)的腫瘤治療方案提供了依據(jù)。
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